结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，影响多器官，是由于肿瘤抑制基因TSC1和TSC2存在致病变异。这些基因分别编码与TBC1D7一起形成TSC蛋白复合物的蛋白hamartin和tuberin.。临床上，TSC以婴儿期和幼儿期主要的神经和心脏表现（心脏横纹肌瘤）为特征，随后在多器官系统中形成肿瘤，包括肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）、面部血管纤维瘤、指甲纤维瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）和肺淋平滑肌瘤病（LAM）。在TSC中常见的脑部异常包括标志性的皮质结节、室管膜下结节（SEN）、径向迁移线，以及较少见的白质囊肿、钙化和其他白质异常。众所周知，TSC遗传表现度很大，一些患者只受到轻度影响，而另一些患者表现出严重的表型，有早期发作、难治性癫痫发作和发育障碍。过去和最近的研究表明，嵌合现象在TSC中相对常见，在10-15%的患者中出现，并且在多个方面与较轻的表型相关。在过去的多个研究报告中，TSC1致病变异也比TSC2致病变异导致的临床疾病严重程度更轻。实验设计探针捕获TSC1、TSC2基因包括10KB启动子区和所有的外显子和内含子，以及48个参与mTOR通路的其他基因的编码区及邻近区域，基因编码区平均测序深度为X，最低X，最高X。收集到94名TSC患者，相关表型如下由于测序方法的高灵敏度，在94名受试者中的93名（99%）受试者中鉴定了TSC1或TSC2中可能的致病变异（表S1）。TSC1／TSC2的致病变异谱为8个（9%）插入，17个（18%）缺失，18个（19%）剪接，20个（22%）错义，21个（23%）无义，7个（8%）大缺失，2个（2%）框内缺失。在TSC1中鉴定了93个变异中的23个（25%），其中22个是小的截短（无义、剪接或框外indels）变异，一个是包含个碱基的整个TSC1基因的大缺失。在93个致病变异中，70个（75%）在TSC2中被鉴定，其中包括22个（31%）错义，40个（57%）截短（无义、剪接或框外indels），2个（3%）框内缺失，和6个（9%）大缺失，大小从到碱基。在94名受试者中，9名（10%）具有嵌合变异，其突变丰度范围为0.7%至32%（0.7%、2.0%、3.0%、6.0%、7.0%、11%、17%、18%、32%）。所有这些嵌合变异均见于TSC2。在TSC2中的6个大的基因组缺失变异中，有3个是嵌合的，值得注意的是，其中一个嵌合变异（TSC2c.＋1GA）在来自epistop受试者的口腔拭子样品中被鉴定，该受试者的血液DNA样品没有显示这种变异的证据。我们检查了该队列中的临床表现与TSC1和TSC2中的致病性变异之间的相关性，包括在研究注册时和研究结束时在该人群中评分的所有20个临床特征。由于嵌合致病变异与较轻的表型严重程度有关，我们从TSC1和TSC2变异之间的比较中排除了突变丰度低于30%的样本。在研究开始时和2岁时，携带TSC2变异的受试者的临床特征明显多于携带TSC1变异的受试者。我们还比较了具有嵌合变异的受试者的临床特征数量，无论是在研究进入开始时还是在2岁时与胚系突变相比都没有发现显著差异，这可能部分由于嵌合对象（n＝8）的数量有限。TSC1变异群体（12／23,52%）在2岁时的无癫痫生存显著优于TSC2变异群体（8／60,13%）（p＝0.，log-rank检验），TSC1和TSC2变异群体的无癫痫生存中位数分别大于2年和天。此外，与携带杂合变异的患者相比，在携带嵌合TSC2变异的患者中观察到改善的无癫痫生存（p＝0.，），中位无癫痫生存分别大于2年和天。总之，这些观察结果为TSC1和TSC2致病变异相关的表型的重要差异提供了进一步的定量支持，并表明这种差异在TSC婴儿中也存在。他们建议，具有轻度表型的TSC的婴儿主要是TSC1和TSC2嵌合变异。更重要的是，他们认为早期评估基因变异和嵌合的存在或不存在可能有利于预测和管理和指导TSC婴儿和幼儿的多个方面，包括癫痫发展的风险和需要加强脑电图（EEG）监测。特别建议，在未来的临床试验中，诊断为TSC并发现携带有TSC2致病变异的婴儿应考虑早期干预疾病调节剂／疗法。基因游侠

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